- Руководитель проекта : доктор хаб. Марцин Дронг, Вроцлавский технологический университет
- Название проекта : Целевые библиотеки флуорогенных субстратов, содержащие природные / неприродные аминокислоты, в поисках специфических субстратов для матричных металлопротеаз ММР2 и ММР9.
- Конкурс : OPUS 7, объявленный 17 марта 2014 года.
- Панель: ST 5
Эндопротеазы (протеолитические ферменты, протеазы) гидролизуют пептидную связь в середине белкового субстрата в процессе, называемом протеолизом. Протеолитические ферменты в настоящее время составляют около 5-10% всех медицинских целей в поиске лекарств от болезней цивилизации. Протеазы играют важную роль в контроле почти всех метаболических путей, а дисбаланс их действия приводит к патологическим состояниям. В случае метастазирования опухолей ключевую роль играют эндопротеазы из семейства матричных металлопротеаз (MMP), в частности MMP2 и MMP9. Эти ферменты играют одинаково важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, а также в явлениях обучения или памяти. Часто протеазы работают одновременно, поэтому важно понимать, что делает каждая функция. К сожалению, в настоящее время нет химических средств, которые позволили бы селективную дискриминацию этих протеаз и, следовательно, их тщательное изучение.
Клетки человека, в которых химические маркеры использовались для визуализации активности протеолитических ферментов (зеленого цвета) и ДНК, окрашенной в красный цвет. Источник: др. Паулина Касперкевич
В рамках проекта, проводимого в конкурсе OPUS NCN, мы хотим получить химические молекулы, которые позволят провести четкое различие между MMP2 и MMP9. В наших исследованиях мы намереваемся использовать в первую очередь неприродные аминокислоты, то есть те, которые не обнаружены в природных субстратах этих ферментов, потому что они не кодируются ДНК. Использование не встречающихся в природе аминокислот увеличит вероятность обнаружения специфических взаимодействий в карманах связывания протестированных ММР и, таким образом, для получения последовательностей, селективно гидролизованных только одним ферментом.
Исследования с неестественными аминокислотами уже проводились нашей группой с использованием других типов библиотек. Мы нашли селективные субстраты для других экзо- и эндопротеаз. Наша лаборатория специализируется на стратегии такого типа, и мы постоянно ищем новые методы для ее улучшения. До настоящего времени мы уже разработали совершенно новую флуоресцентную систему для обнаружения активности ММП. Это определенно более чувствительно, чем обычно используемые коммерческие системы флуорофор-гаситель. Он также обладает значительно более высокой растворимостью в водных системах (благодаря использованию подходящей гидрофильной группы). Это имеет ключевое значение при использовании крупных неприродных гидрофобных аминокислот. Результаты некоторых из этих исследований были опубликованы в журнале Научные отчеты ,
Исследования в рамках OPUS проводятся на химическом факультете Вроцлавского технического университета в группе проф. Марцин Дронг в сотрудничестве с многочисленными научными партнерами из Польши (профессор Лешек Качмарек, Ненский институт экспериментальной биологии PAS) и из-за рубежа (профессор Кристофер М. Общий, Университет Британской Колумбии, Канада, и профессор Йошифуми Ито, Университет Оксфорд, Великобритания).
проф. доктор хаб. Марцин Драг
Выпускник химического факультета Вроцлавского университета. С 1999 года он был связан с химическим факультетом Вроцлавского технического университета. В 2005-2008 годах проходил стажировку в группе проф. Г. С. Сальвесен в Институте медицинских исследований Бернхэма (Калифорния, США). Вернувшись, он начал самостоятельные исследования в области биологической химии с использованием комбинаторной химии с использованием неприродных аминокислот в исследовании протеолитических ферментов. В 2016 году ему было присвоено звание профессора. Лидер проектов FNP, KBN, NCBiR, а теперь и OPUS и HARMONIA NCN.
Дата публикации: 31/03/2017